A la llegada de los conquistadores españoles, el territorio estaba poblado por varias tribus sedentarias establecidas en los márgenes de los ríos Altar y Magdalena afluentes al Río Asunción. Con el movimiento de colonización se presentó en el Estado de Sonora un grupo de misioneros jesuitas, procedente de la Nueva España, dispuesto a evangelizar a los indígenas que se encontraban en el noroeste del país. En este grupo destacó Eusebio Francisco Kino quien trabajó arduamente e instituyó cambios positivos iniciando a los indígenas en la agricultura, la ganadería y la construcción de viviendas. Fue fundado en 1694 en la segunda mitad del siglo XVIII se conocía con el nombre de la Natividad del Señor de Pitiquín; era una ranchería agregada a Caborca. En 1768 fue conocido con el nombre San Antonio de Pitiquito la población de esa época estaba constituida por 96 familias.
En 1768 los franciscanos se hicieron cargo de las iglesias y el lugar era conocido como San Antonio de Pitiquito, la cual existe actualmente. Según la tradición local se dice que el pueblo toma el nombre del famoso jefe indio, que una vez vivió en la ranchería donde se construyó la iglesia, y a este lo llamaban 'Piti o Pitic'. y en 1914 durante el maderismo, obtuvo la categoría de Municipio.
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