Primeramente la tribu Zacateca se ubicó en Otlatlán y Tenamitec, en el año de 583. En 1115 los Chichimecas de Xólotl se adueñan de la región. Gobernada en 1249 por el Tlacatecutli, Xihuitlpopoca; Atenacatzin, también reinó en Zacatlán.
Los conquistadores iberos derrotaron a los mexicanos; los soldados españoles tomaron posesión de tierras y de hombres. La región se concedió en "Encomienda" a Hernán López de Avila; en 1522 se trasladan los habitantes de Tenamitec, "Piedras para fogón", al barrio de San Pedro Atmatla, hecho que ocurrió hasta 1524. En 1562, se reubica la población en donde está actualmente.
Los franciscanos dirigieron la obra de la iglesia y cementerio, en 1661 el convento fue secularizado. En 1676 se conoce como República de Zacatlán.
Un hijo del capitán Manuel Antonio Sánchez de Tagle, que había sido alcalde mayor, promovió una conspiración para independizar a México, pero fue delatado (1776) y condenado a muerte en la Ciudad de México, murió en la horca.
Luis Servia y Andrés Aguilera fueron los precursores de la Independencia en esta ciudad, en 1810. Al año siguiente, José Francisco Osorno (30 de agosto de 1811), se organiza mejor para la lucha. Este caudillo tuvo varias victorias y en 1817 se indulta en Zacatlán.
El 7 de diciembre de 1825, es erigida en Departamento, abarcando los partidos de Huauchinango y Tetela.
En 1847, fue sede del Gobierno de Puebla; el 11 de diciembre del mismo año se le concedió, por este motivo, el título de Ciudad.
Durante la intervención del imperialismo francés, combatió contra los invasores y sus partidarios.
Entre los liberales destaca don Dimas López y Téllez Baquier.
Los Zacatlecos secundaron el Plan de la Noria y el Plan de Tuxtepec, apoyando a Porfirio Díaz, y sufren las consecuencias de una oprobiosa dictadura.
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