El municipio de Santa Isabel Cholula, es considerado como el último territorio en establecerse después de San Andrés Cholula y San Pedro Cholula. Antiguamente perteneció al distrito de Cholula y fue creado municipio libre en 1985. El 13 de junio de 1915, el Coronel Alejandro Flores, zapatista, asaltó el campamento carrancista en el paraje Los Frailes.
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