Asentamiento cercano al valle de Tehuacán por grupos nahuas y mazatecos. A principios del siglo XVI fue pueblo del Obispado de Puebla en encomienda para Juan Bosque. Pertenecía al territorio del antiguo Distrito, de Tehuacán, y en 1900 fue constituido como Municipio Libre; se le dio el nombre de San Sebastián Tlacotepec.
La cabecera municipal es el pueblo de Tlacotepec de Porfirio Díaz para honrar la memoria del que fue, por seis veces, Presidente de la República, y defensor de la Patria contra los conservadores mexicanos e imperialistas franceses.
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