Su fundación se debe a grupos popolocas y nahuas que se establecieron en el lugar.
Al llegar los españoles, los dominicos administraron la región hacia la segunda mitad del siglo XVI. Estuvo encomendado a Doña María de Soto con beneficio para los dominicos y fue pueblo cabecera del obispado de Puebla.
En 1750 bajo la jurisdicción eclesiástica de Huatlatlauca. En el siglo XIX perteneció al antiguo distrito de Tepexi y en 1895 figura como municipio libre. La cabecera municipal es la Villa de Santo Domingo Huehuetlán.
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