Las noticias de su fundación datan del siglo IX, época en que se establecieron las tribus Olmecas-Xicalanca y en el siglo X, los Toltecas-Chichimecas. Participaban en las Xochiyaóyotl 'Guerras Floridas' contra Acapetlahuaca (Atlixco), Tlaxcala y Huejotzingo.
Los primeros pobladores datan del siglo XII y fueron los cuauhtlinchacas que probablemente se asentaron en el lugar en el año de 1174; estos últimos sufrieron seis invasiones. En los siglos XVII y XVIII se convirtió en un poderoso señorío multiétnico que comprendía una gran parte del centro-sur del estado de Puebla, constantemente estuvo en conflicto con sus vecinos, formó alianzas y luchó entre sí; su población se evangelizó entre 1527 y 1528 por Fray Juan de Rivas.
La Población actual se fundó sobre el señorío prehispánico y su pirámide principal es la base del monasterio del siglo XVI, cuya construcción comienza en 1538, basándose en el diseño del alarife Francisco Becerra. La traza del municipio de Cuautinchán se atribuye a Fray Jerónimo de Mendieta en 1558.
Fray Toribio de Benavente 'Motolinía', menciona el martirio de dos niños en 1529 'Martirio de los Niños de Tlaxcala'.
A fines de Julio de 1520 Cuautinchán fue conquistado por Hernán Cortés.
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