Los primeros habitantes del Municipio fueron de origen zoque; posteriormente llegaron los toltecas y después los aztecas, quienes se asentaron en el territorio del Municipio. En esta época los habitantes de la Región solían alquilarse como cargadores y comerciaban la grana (Cochinilla)En los primeros años del período colonial, los zoques de Pantepec fueron repartidos en encomiendas por los conquistadores españoles, sufriendo tratos duros. En 1612, el pueblo era administrado por Tecpatán, donde se encontraba el convento desde el cual se organizó la labor evangelizadora de la Región; en 1790, a raíz de las reformas borbónicas, Pantepec pasó a depender al partido de Tuxtla y a la subdelegación de Ixtacomitán. El 13 de noviembre de 1882, se creó el departamento de Mezcalapa del cual pasó a depender.
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