La actual ciudad de Motozintla de Mendoza fue fundada en 1620 en los terrenos de la próspera estancia ganadera de San Francisco Motozintla. El 19 de julio de 1884, por efectos del tratado de límites entre México y Guatemala, el pueblo de San Francisco Motozintla pasó a formar parte del departamento del Soconusco, Chiapas; el 13 de enero de 1890, fue segregado de la jurisdicción del departamento del Soconusco y anexado a la de Comitán; el 23 de octubre de 1912, fue elevado a la categoría de villa con el nombre de Motozintla de Romero, en homenaje a don Matías Romero; el 5 de julio de 1926, se le cambió la denominación a la villa de Motozintla de Romero por la de villa de Motozintla de Mendoza, en memoria del ilustre revolucionario michoacano Ismael Mendoza Sánchez; el 10 de agosto de 1954, Efraín Aranda Osorio, Gobernador Constitucional del Estado de Chiapas, promulgó el decreto que la elevó al rango de ciudad.
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