Población fundada por José de Escandón el 19 de mayo de 1749 con el nombre de Santa Bárbara, en el sitio llamado Tanguachín, lugar en el que se habían establecido 460 familias de Valles, a las que se les agregaron varias rancherías indígenas. Fue su primer capitán Juan Francisco Barberena, con jurisdicción política y militar sobre la villa. Al unirse a la expedición de Escandón para colonizar el Nuevo Santander, quedó Tomás de Soto como teniente de la villa. Al año siguiente, se estableció la misión de Igollo, que congregaba a indígenas de los grupos pames y janambres, y estaba administrada por el religioso Francisco Escandón y Helguera, hermano del conde de Sierra Gorda.
En 1757, la villa tenía 479 habitantes dedicados a la agricultura, "quienes abastecen de maíz a muchas partes de la colonia y también lo sacaban a vender afuera" y se encontraba rodeada por ranchos dedicados a la ganadería. Debido a una inundación que sufrieron en 1757, la villa y la misión fueron cambiadas al sitio en que actualmente se encuentran. En 1770 la villa tenía 550 habitantes, sin contar a los niños; la misión de Nuestra Señora de la Soledad de Igollo congregaban a 243 indígenas pames y a seis familias de pizones; su religioso, Joaquín Blanco, de la Custodia de Tampico, seguía con la obra del templo "cuya planta es magnífica y hermosa".
Santa Bárbara, por su riqueza recibió el nombre de Vergel de Tamaulipas. Desde 1869, la villa fue llamada Ocampo, en memoria del ilustre reformista Melchor Ocampo y en 1898 se elevó a la categoría de ciudad.
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