La ocupación del territorio de lo que hoy es el municipio de Cárdenas pudiera remontarse hacia los años 800 a 400 a. C. como consecuencia de la expansión olmeca de La Venta, sitio cercano a los límites de este municipio y el de Huimanguillo. según Drulder y Contreras la cultura olmeca se expandió hacia los ranchos Tonalá y Cárdenas.
Al noroeste y sur del municipio se han encontrado vestigios arqueológicos pertenecientes a la cultura maya como en Arroyo Hondo, La Azucena, Encrucijada, Santuario y en Sánchez Magallanes.
Bernal Díaz del Castillo en '€œLa Verdadera Historia de la Conquista de la Nueva España'€Â, narra que el conquistador Hernán Cortés en su trágica expedición a Las Hibueras, pasó por un pueblo llamado Ayagualulco o Agualulco, identificado hoy con la villa y puerto de Sánchez Magallanes (antes Barra de Santa Ana).
Entre 1680 y 1689, debido a las incursiones de piratas ingleses al mando del Laureen Graff alias Lorencillo, los agualulcos tuvieron que abandonar la Barra de Santa Ana e internarse tierra adentro fundando aldeas y pueblo como San Felipe Río Nuevo (hoy, pueblo Gutiérrez Gómez) y Huimango; y para evitar de una vez por todas el asedio de los piratas, los pueblos de la Chontalpa resolvieron tapar el río Mezcalapa o de Dos Bocas, en el llamado '€œpaso de don Chilo Pardo'€Â, sitio ubicado en el municipio de Huimanguillo, desviándolo hacia un brazo afluente del río Grijalva. Desde entonces, a ése cauce que disminuyó drásticamente su caudal, se le llamó río Seco. (Francisco J. Santamaría; Documento Histórico de Tabasco, 1980).
Recientemente fueron encontrados dos antiguos mapas, uno fechado en 1776, y el otro en 1777, en los que aparece un asentamiento llamado Pueblo Nuevo, en el sitio que hoy corresponde a la cabecera municipal; cabe señalar que en la ciudad de H. Cárdenas existe un viejo barrio con esa denominación.
El 22 de abril de 1797 por disposición del gobernador colonial Miguel de Castro y Araoz, y a iniciativa del doctor José Eduardo de Cárdenas y Romero, dio inicio la mensura de las tierras de San Antonio Río Seco, y con ello, la fundación de San Antonio de Los Naranjos, en lo que hoy sería el primer cuadro de la ciudad de H. Cárdenas.
Manuel Gil y Sáenz en su Historia de Tabasco cita que el 12 de febrero de 1825 se le concedió al pueblo de San Antonio, la creación de su Ayuntamiento conforme a la Ley Reglamentaria N° 21 del 9 de febrero de 1825. Gobernaba a Tabasco don Agustín Ruiz de la Peña.
El 2 de enero de 1851, el Congreso del Estado decretó que se declaraba villa al pueblo de San Antonio de Cárdenas, en memoria del muy ilustre, Dr. José Eduardo de Cárdenas y Romero, en virtud de haber sido el donante de los terrenos de su propiedad '€œLos Naranjos'€Â, como él dijo: '€œpara el ensanche y extensión del pueblo'€Â.
A partir del 17 de noviembre de 1852 la villa de Cárdenas perteneció al partido de Cunduacán, tiene una población de 4,565 habitantes y posee tierras ricas en producción de cacao y maderas preciosas; se consigna también que la lengua que se hablaba era una combinación de ahualulco, chontal y español.
En 1868, el Congreso del Estado emitió un decreto otorgándole el título de '€œHeroica'€ a la villa de Cárdenas en premio a su patriótico comportamiento en la defensa del Estado contra los invasores franceses y declaró '€œBenemérito del Estado'€ al coronel de la Guardia Nacional de Cárdenas, Andrés Sánchez Magallanes, por haber sido el primero que levantó el estandarte nacional contra el poder usurpador.
A finales de 1890, la división territorial del municipio estaba integrada por una villa (H. Cárdenas), 2 pueblos (Barra de Santa Ana y San Felipe Río Nuevo) y 12 vecindarios rurales (Arroyo Hondo, Bajío, Camino Nacional, Calzada, Habanero, Hidalgo, Limón y Candelero, Naranjeño, Paso y Playa, Poza Redonda y Santuario, Río Seco 1 ª, Río Seco 2 ª, Santana y Zapotal).
El 16 de septiembre de 1910 por decreto N° 21 del 27 de mayo de 1910, la XXIV Legislatura del Estado a iniciativa del diputado Salvador de la Rosa y siendo gobernador Abraham Bandala Patiño, se elevó a la categoría de ciudad a la villa de H. Cárdenas.
El 5 de abril de 1919, fue uno de los 17 municipios libres en que se divide el estado y el 4 de mayo de 1949, Cárdenas es ratificado municipio del estado de Tabasco.
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