Los naturales de esta región, guasaves, tamazulas y níos, pertenecían a la nación cahíta. Estos pueblos eran sedentarios y se dedicaban a la agricultura, como principal actividad, que explotaban en las veras del Petatlán. Su principal cultivo y alimento era el maíz, que sembraban simultáneamente con el frijol, otro de sus alimentos básicos. En el mismo río practicaban la pesca, en el cual lograban capturar especies como el bagre, la lisa y mojarra, entre otros. Como una actividad complementaria a su dieta alimenticia, desarrollaban la caza. En esta región abundaban venados, jabalíes, conejos y pumas.
Estos nativos confeccionaban su vestido de algodón y pieles. Según Otto Shondube, en Guasave se producía una de las mejores cerámicas mesoamericanas, en la que destaca la variedad de su coloración.
En 1938, Gordon F. Ekholm, antropólogo norteamericano detectó en Guasave más de 150 sitios con vestigios prehispánicos. Este enviado del Museo Americano de Historia Natural centró su atención en '€œEl Dorado'€ lugar cercano a la actual ciudad de Guasave. En este lugar denominado sitio 117, se encontraron docenas de sepulcros dentro de los cuales había numerosos objetos utilizados por los naturales cientos de años antes de la colonización española. Comprobando con esto la existencia en aquel entonces de una cultura avanzada que tuvo contacto con las civilizaciones del centro de México y el suroeste de Estados Unidos.
En el poblado indígena de Bamoa se asentaron los indios nebomes que en 1536 acompañaban al capitán Alvar Núñez Cabeza de Vaca desde la Florida, decidiendo quedarse. Sin embargo, es hasta 1595 que se inicia la pacificación de los lugareños con la designación del padre Hernando de Villafañe, que vuelve a fundar las misiones y sienta las bases de la productividad en esta región.
Guasave sigue siendo hoy en día un enorme labrantío, gracias en parte a los esfuerzos de los jesuitas que hace un poco más de 400 años introdujeron el garbanzo, el trigo y las dulces frutas de Castilla, también el limón ácido, la jugosa naranja y el dátil. Guasave fue visitado por el fraile Hernando de Santarén en 1595, la primera escuela la instaló debajo de un macapule; ese árbol corpulento y frondoso que alegra la campiña guasavense, un viejo hermoso que guarda mil recuerdos y que orgullosamente luce en el escudo del municipio, ya que también bajo sus sombras se plantó la primera cruz del cristianismo. Hernando de Villafañe al ausentarse Santarén que paso a evangelizar a los antropófagos acaxes que vivían en la abrupta serranía de Durango, logró fundar materialmente la población de Guasave, conviertiéndola en una '€œmisión modelo'€Â.
A principios del siglo XIX, Guasave era una directoría política perteneciente al municipio de Sinaloa. El 30 de noviembre de 1916, por decreto del entonces gobernador constitucional del estado, el general Ángel Flores, se elevó a la antigua directoria política de Guasave a la categoría de municipio libre. Este decreto se publicó en la gaceta oficial del gobierno del estado el 5 de diciembre de 1916. El primer Ayuntamiento, nombrado directamente por el gobierno del estado, inició sus funciones el primero de enero de 1917, encabezado por el C. Francisco P. Ruiz, quien se constituyó como el primer presidente municipal de Guasave.
De acuerdo con el artículo 2 del citado decreto '€œla cabecera de la municipalidad será la que hasta ahora lo ha sido la directoría (Guasave) y en ella residirán los poderes municipales'€Â.
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