A la llegada de los conquistadores españoles el actual territorio de Isla Mujeres pertenecía a la provincia o territorio de Ecab. En este periodo, la isla estaba dedicada a ser residencia de adoratorios a los dioses mayas y a la explotación de salinas sin una población residente fija.
En 1517 Francisco Hernández de Córdoba llegó a lo que ahora es isla Mujeres y Cabo Catoche, en donde hubo sangrientas batallas entre los nativos y los españoles. En las crónicas de la conquista se menciona un gran asentamiento humano localizado en el actual Cabo Catoche, al que llamaron el Gran Cairo. La región fue conquistada en 1542 por Francisco de Montejo El Sobrino.
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