Esta población fue fundada por tribus Otomíes en el siglo VII, y posteriormente hacen su presencia otros grupos étnicos como son los Toltecas, Aztecas, Teotihuacanos y Chichimecas, los cuales dejaron profundas huellas en este municipio. Cuando los Toltecas llegaron a la altiplanicie en el año 667 de nuestra era, se encontraron con los Otomíes que poblaron estas regiones, quienes después de rudos combates fueron sometidos a su obediencia, triunfantes los invasores por la superioridad de sus armas fueron cambiando los nombres de algunos de los lugares más importantes del municipio dejando a otros su etimología que conservan hasta la fecha.
Durante la dominación española, Nopala perteneció a Jilotepec y posteriormente a Huichapan bajo el dominio de Nicolás Montaño en el año de 1531. En el año de 1612 los frailes Franciscanos evangelizaron a los originales nopaltecos, quienes construyeron una pequeña capilla rumbo a la estación del ferrocarril, en un lugar llamado portal amarillo, dicha capilla se encuentra en la actualidad en ruinas.
Lleva el nombre de Nopala de Villagrán por el decreto del 29 de enero de 1868 de la legislatura del Estado de México en memoria del insurgente coronel Vicente Villagrán Gutiérrez. En el año de 1869 obtuvo su categoría municipal.
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