A mediados del siglo XVI perteneció al territorio de la Alcaldía Mayor de San Antonio de Casas Grandes y luego al Presidio Militar de Janos; después formó parte del municipio de Casas Grandes hasta el 21 de abril de 1923 cuando adquirió autonomía municipal.
La región de su cabecera municipal pertenece a la zona arqueológica de Paquimé, huella de los aztecas en su peregrinación hacia el sur en el siglo XII.
Aunque el centro de dicha cultura fue Casas Grandes, la zona se extiende hacia el norte a los municipios de Janos y Ascensión, al este hacia el municipio de Ahumada y al oeste hasta las estribaciones de la Sierra Madre Occidental. En ella se localizan numerosos objetos de cerámica, obsidiana, etc., que dejaron los antiguos pobladores.
La ciudad de Nuevo Casas Grandes tuvo su origen en 1879 al establecerse ahí una parada del ferrocarril Río Grande, Sierra Madre y Pacífico, para el tráfico de personas y mercancías del contiguo pueblo de Casas Grandes. Se mencionan como primeros pobladores a Eleuterio Arellano, Cesáreo Domínguez y Gaspar Acosta. El edificio de esta estación de ferrocarril se construyó en 1898 como cuartel y en 1911 lo adquirió el ferrocarril Noroeste de México.
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