Este municipio se integró, primeramente, con habitantes del grupo lingüístico Tzeltal. Teopisca fue fundada en los picachos de Mis-pia y Chenecultie; más tarde, sus habitantes tuvieron que abandonar este lugar a causa de una epidemia que diezmó a la población. Esto los hizo emigrar al Norte a poblar una nueva área, a la que le pusieron por nombre Teopisque, pero como volvieron a padecer muchas enfermedades contagiosas, optaron nuevamente por emigrar más al Norte, junto a arroyos subterráneos, hasta llegar a establecerse en lo que hoy se conoce como Teopisca.
La primera mención que se tiene de este pueblo es de 1586 por fray Alonso Ponce que pasó por este asentamiento, camino a Guatemala. La Villa de Teopisca tuvo una influencia española muy importante, por lo que su población actual es mestiza.
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