Durante la época prehispánica un grupo de indígenas zoques se instaló en el actual territorio del municipio de Ocotepec. En 1486, los aztecas llegaron a la región y sometieron a los zoques, dándoles su nombre actual. En la primera parte de la colonia, numerosos habitantes de la zona fueron herrados y utilizados como bestias de carga por los encomenderos de Coatzacoalcos, entre quienes fueron repartidos. Un censo de 1778, indica que la región contaba con una población aproximada de 1,178 indígenas zoques. Durante el siglo XIX, Ocotepec fue asolado por una epidemia de cólera a la que sobrevivieron únicamente 50 habitantes; durante la revolución de 1910, el municipio estuvo ocupado por las fuerzas zapatistas del coronel Rafael Cal y Mayor.
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