El sitio en el que hoy se levanta el pueblo de Tixcacalcupul 'Pozo de dos bocas de Cupul' perteneció, durante la época prehispánica, a la provincia de los Cupules. No se sabe la fecha exacta en que fue fundada, sin embargo, se han encontrado pruebas documentales de que hacia 1550 se estableció ahí una Encomienda.
Desde su fundación, el pueblo de Tixcacalcupul formó parte del partido de Valladolid y así continuó hasta la disolución de este partido en 1918, al erigirse en cabecera del municipio de Tixcacalcupul.
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