El decreto de 5 de Noviembre de 1932 ordenó que el municipio y cabecera de Santiago Tuxtla se denominára Juan de la Luz Enríquez. En 1936 se restituye su primitivo nombre de Santiago Tuxtla.
En 1950 se otorga la categoría de ciudad a la cabecera municipal; por decreto de 1974 se eleve a la categoría de ciudad colonial. En este municipio se localiza el sitio llamado Tres Zapotes, de trascendencia arqueológica y en su jurisdicción Hernán Cortés ordenó instalar, junto a la importante zona arqueológica de Tepeacan, el primer ingenio azucarero de México.
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