La región serrana fue habitada por los huicholes, que durante el proceso de colonización y evangelización fundaron las misiones de Huajimic en 1610, Amatlán de Jora en 1620 y Camotlán en 1642.
A principio del siglo XVIII los franciscanos instalaron un colegio en Guadalupe Ocotán y en 1716 los jesuitas fundaron la hoy cabecera municipal de La Yesca.
A inicios del siglo XIX, los huicholes y coras vieron amenazadas sus propiedades comunales por la ley de '€œManos Muertas'€Â, provocando que muchos de ellos se sumaran a la rebelión encabezada por Manuel Lozada.
En 1824, a esta localidad se le mencionó como '€œReal de La Yesca'€Â, ayuntamiento del departamento de Ahuacatlán del estado de Jalisco, y en 1837 pasó a formar parte del partido de Etzatlán del quinto distrito del departamento de Jalisco, con el nombre de '€œLa Yesca'€Â. Años más tarde, en 1846, la localidad fue restituida al departamento de Ahuacatlán, y en 1885 reconocida como subprefectura del nuevo territorio de Tepic con el nombre de '€œLa Yesca'€Â.
En 1887, el gobierno federal intento deslindar las tierras de los huicholes, lo que dio lugar a un largo proceso de enfrentamientos con las comunidades indígenas que finalmente resultaron despojadas.
El 5 de febrero de 1918, con la promulgación del Estado Libre y Soberano de Nayarit, La Yesca quedó integrada como uno de sus municipios. En 1923, se establece como cabecera temporal del municipio de Apozolco, siendo restituida a su lugar de origen como cabecera municipal en el año de 1926.
La guerra cristera acarreó diversos conflictos durante 1927, entre ellos, los de carácter agrario, los cuales fueron apoyados por grupos huicholes, quienes bajo las órdenes del general Quintanar, fueron encabezados por Juan Bautista.
Más tarde, durante los años cincuenta, se emitieron resoluciones presidenciales de carácter agrario, cuya efectividad fue discutida e inconformada por las comunidades indígenas.
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