Tlalpujahua es un pueblo de origen prehispánico, habitado por indígenas de la raza mazahua o mazahuatl. Antes de la llegada de los españoles, el lugar fue un punto de constante conflicto, pues se localiza en los límites de los dos poderosos imperios, el tarasco y el azteca. Los primeros llegaron a este lugar aproximadamente en 1460 y posteriormente lo hicieron los aztecas, comandados por su emperador Axayácatl.
Con la conquista española del reino tarasco hacia 1522, se crearon las encomiendas y Tlalpujahua formó parte de la encomienda de Tarimeo, otorgada a Gaspar de Avila.
Al erigirse los obispados de Michoacán y México se suscitaron varios conflictos para determinar a cual de ellos pertenecería Tlalpujahua, debiéndose a las gestiones de Don Vasco de Quiroga, el que formará parte definitiva de Michoacán.
En 1560 recibió la afluencia de españoles, por el hallazgo de minas de oro y plata y se dio el título de Real de Minas de Tlapujahua. Diez años más tarde se le nombró Alcaldía Mayor, y dependiendo directamente del Virrey.
En 1575 se erigió el curato de Don Antonio de Morales, sucesor inmediato de Don Vasco de Quiroga.
En 1593 el alcalde de las minas de Tlalpujahua, Gaspar de Solís, por órdenes del Virrey llevó a cabo la primera congregación de indígenas y el primer trazo y construcción de viviendas del nuevo pueblo. El 4 de julio de 1603 se constituyó la congregación del Real de Minas de Tlalpujahua, contando entonces con 14 ingenios de explotación.
En 1765, según informes del doctor Felipe de Valleza, el curato de Tlalpujahua, comprendía los pueblos de San Miguel Tlacotepec, San Juan Tlalpujahuilla, Santa María, Nuestra Señora de los Remedios y San Pedro Tarimangacho.
A principios del siglo XVIII, un incendio destruyó parte de Tlalpujahua lo que ocasionó que importantes edificios y documentos se redujeran a cenizas.
En 1820 Tlalpujahua estaba deshecha por la guerra de independencia y la mayor parte de sus minas abandonadas. Por 1822 se constituyó el primer ayuntamiento y el 10 de diciembre de 1831 se le reconoció como municipio, siendo cabecera de partido del Departamento de Oriente.
El 21 de mayo de 1859 se le otorgó el título de Mineral de Rayón, para perpetuar la memoria de los hermanos López Rayón.
En 1861 fue cabecera del distrito compuesto por Angangueo, Contepec y el mismo Tlalpujahua.
En 1937 una inundación destruyó las minas Dos Estrellas y los principales barrios del pueblo, lo que provocó deterioro económico y la emigración de la población hacia otros puntos del Estado y de entidades vecinas.
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