El Mezquital es un municipio que se mantuvo un tanto al margen de la evolución ocurrida en el resto de la entidad, por la concentración de población indígena de diversas familias y lenguas y por lo intrincado de su territorio.
Ibarra, el fundador de Durango, se preocupó por mantener en armonía la región, pues representaba la zona de enlace, con Zacatecas, donde tenían el apoyo de su tío Diego, del mismo apellido. Al parecer, se concentraron diversas tribus de la región por la guerra del Mixtón y por los combates entre chichimecas y españoles en el Malpaís, dirigidos estos últimos por el capitán Ahumada.
Del convento de San Antonio de Durango, salieron diversos grupos de misioneros que visitaron la inexpugnable sierra que da su nombre al municipio, estableciendo el convento de San Francisco del Mezquital. Su labor se extendió hasta los grupos indígenas de Nayarit, impidiendo la conexión entre huicholes y tepehuanos en la sublevación de principios del siglo XVII, en ambos estados. Las crónicas hablan de una concentración de tepehuanos en el Mezquital en 1618, pero seguramente no permanecieron aquí mucho tiempo, pues ninguna influencia queda de esta familia en las tribus establecidas.
En 1787 se reportan en el Mezquital 1,310 indios y 266 españoles, lo que demuestra la ausencia de grupos importantes de naturales; el número de mestizos era de 119 y otras castas reunían 386 elementos. La resistencia al mestizaje es un fenómeno que se viene repitiendo hasta nuestros días, manteniendo la pureza de las razas de la región.
Por su parte, Huazamota es otra área que se mantuvo separada del Mezquital durante la Colonia y el siglo XIX, para integrarse a este último en los años posteriores a la Revolución.
Esta separación entre Huazamota y el Mezquital ha sido sólo de forma, pues antes de la venida de los españoles, durante la Colonia y en el Durango independiente los naturales cruzaban los límites sin el cuidado de las divisiones territoriales. Sus ritos y ceremoniales concentran todavía a diferentes regiones como si el hombre europeo jamás hubiera establecido contacto con ellos.
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